李萧李莉翻译徐道妙校对
摘要：
研究背景：急性重症胰腺炎（AP）的并发症发生率和死亡率较高。大多数重症AP的患者需要插管进行有创机械通气，且通常超过7天，患者结局常常较差。最近越来越多的临床前和临床研究证实硬膜外镇痛（EA）能够改善AP患者的肠道屏障功能，增加内脏、胰腺和肾脏血流灌注，减轻肝脏损伤和炎症反应，降低死亡率。最近的研究表明EA在重症ICU是安全可实施的操作，因此我们试图研究EA是否可以减少AP患者的呼吸衰竭并改善其他主要临床结局。
研究方案：胰腺炎的硬膜外镇痛（EpiduralAnalgesiaforPancreatitis，EPIPAN）试验是一项由研究者发起的、前瞻性、多中心、双组随机对照试验，并由评估者对结果进行盲法评估。EPIPAN试验将纳入名需要入住重症监护室（ICU）的AP患者，随机分为接受EA组（即干预组：患者自控的罗哌卡因和舒芬太尼硬膜外给药，并辅以目前AP治疗指南推荐的标准治疗策略），或单纯接受标准治疗组（即对照组）。主要结果是30天内不需呼吸机的天数。次要结果包括AP的主要并发症（如器官衰竭和死亡率等）、全身炎症的生物标志物水平、肺上皮损伤、肾衰竭和医疗相关费用。
研究伦理与结果发布：该研究得到了伦理委员会（CPPSudEstVI）批准。本研究需要签署知情同意。如果本研究证明联合应用EA和标准治疗优于单独的标准方案，那么EA可能成为有经验的医疗中心的标准方案，从而减少重症AP患者相关的潜在并发症及疾病负担。本研究结果将在同行评审的期刊上发表。
试验注册编号：NCT
关键词：
急性胰腺炎，硬膜外镇痛，随机对照试验，重症监护室
本研究的优缺点：
这是首次研究硬膜外镇痛（EA）对重症急性胰腺炎（AP）患者的器官衰竭，死亡率和临床结局影响的一项随机对照试验，纳入包括法国，比利时和瑞士的共计11个重症监护室。
另外一项优势是本研究参照常规的临床实践，进行全天24小时，一周7天的病史数据采集。
此外，我们还将采集所欲受试者第一周内的血浆和尿液的生物样本库，以评估EA对炎症，肺损伤和肾衰竭等生物标志物水平的影响。
本研究的其中一个局限性是，没有对主治医生进行盲法。但是，研究结果的评估者和生物数据的采集者是被盲法限制的独立研究员。
另一个局限可能是本研究对缺乏经验的医疗中心的通用性较差，因为EA是一种需要经验丰富的麻醉师和重症医师才能有效开展的技术。
最后，尽管之前的研究已经报道了在AP等炎症反应强烈的重症患者中EA的可行性和安全性高，但是某些学者可能仍会强调在这种条件下EA相关的潜在风险。本试验还将研究在ICU患者中实施EA的安全性。
前言
研究背景和基础理论
急性胰腺炎（AP）是最常见的胃肠道疾病之一，在美国的发病率为每年35/10万人。年，美国有万人次因AP住院，总费用超过25亿美元。当阻止胰蛋白酶原激活或降低胰蛋白酶活性的细胞内保护机制失效时，就会发生AP。诱任何损害腺泡细胞的因素如酗酒或胆石阻塞胆总管都可损害酶原颗粒的分泌而诱发AP。一旦细胞损伤过程开始，细胞膜的物质运输变得混乱，导致促炎因子（肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和IL-8）的释放。这些炎症介质参与增加胰腺血管通透性，随后导致出血、水肿和最终的胰腺坏死。当这些介质被释放入循环系统中，可能出现全身并发症，如肠道菌群移位引起的菌血症、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、胸腔积液、胃肠道出血和肾功能衰竭。
修订后的亚特兰大分类阐述了该病的临床过程和疾病严重程度。AP可分为两种形式：间质水肿性胰腺炎（第一周内）；坏死性胰腺炎（7天后）。大约80%的AP患者病情相当轻微，很快缓解且不遗留并发症。然而，高达20%的AP患者病情危重，因出现持续性器官衰竭需要进入重症监护室（ICU）治疗。由于多器官功能衰竭（MOF）和胰腺坏死，重症AP患者的死亡率可达到20-40%。
炎症和氧化应激损伤的放大效应是导致AP严重并发症的重要病因，并发症的出现通常被视为严重AP的标志且预示着预后不良。在法国，最近一项关于入住ICU的重症急性胰腺炎患者的观察研究发现，58%的患者出现急性呼吸衰竭，并且需要插管和有创机械通气（MV）（平均持续时间15天，标准差(SD)17天），这些患者的死亡率显著高于未插管的患者（34%vs1.4%）。由于呼吸衰竭是重症AP患者的主要死亡原因，因此需要更加重视预防和治疗AP相关性呼吸衰竭。尽管近年来AP的多学科管理有了实质性的进展（如液体治疗、重症监护管理、预防感染性并发症、营养支持、胆道管理或坏死性胰腺炎管理），合并急性呼吸衰竭（需要插管和有创呼吸支持）的重症AP患者的预后仍然很差。值得注意的是，现有的治疗方法对胰腺本身没有直接作用，只能减轻重症AP中的MOF过程；目前尚未开发出针对病因的治疗方法。
硬膜外镇痛（EA）是应用最广泛的去神经传入的技术之一。它用于围术期的麻醉镇痛，也用于产科分娩和创伤，以及治疗急性、慢性和癌症相关的疼痛。其目的不仅是阻断伤害性传入刺激，而且还诱导选择性阻滞双侧胸交感神经传导。因此除镇痛作用外，胸段EA还可以改善器官灌注，减少围术期并发症，从而有机会减少术后并发症，缩短住院时间，提高生存率。
EA在ICU环境中的应用尚未得到广泛评估，特别是在重症AP患者中。一些研究表明，在具有EA专业知识的麻醉师中心，胸段EA可能是一种安全的操作，而且在某些中心，早已应用胸段EA治疗重症AP患者的疼痛。此外，最近的动物研究表明，胸段EA可以减轻AP的严重程度，减少呼吸系统、血栓栓塞和腹部的并发症。EA进一步降低了动物代谢性酸中毒和组织损伤的严重程度，从而阻止了从水肿性到坏死性AP的进展。EA还可以通过再分配内脏和非灌注胰腺区域的血流，以恢复由AP引起的胰腺低灌注；最近的一项临床研究表明，EA可以增加AP患者的胰腺动脉血流，改善临床结局。其他实验研究的结果也证实了EA对重症AP的益处，如维护肠屏障功能和改善肾脏灌注，减轻肝脏损伤和炎症反应，以及降低死亡率。
尽管临床前研究的结果非常乐观，胸段EA对主要临床结局的影响从未被具体评估过，而且仍不确定其对重症AP患者是否有益。
研究目的
主要研究目的：本研究的主要目标是在重症AP患者中，与单纯使用标准治疗相比，胸段EA联合标准治疗是否可以增加第30天内的无呼吸机天数（VFD）。因此，EPIPAN试验的目的是检测胸段EA对呼吸衰竭的影响，即假设EA可能影响生存率和/或对有创机械通气的需求数和/或有创机械通气的持续时间。
次要研究目的：本研究的次要目标是，与单纯的标准治疗相比，胸段EA联合标准治疗是否能提高生存率，减少AP的主要并发症（包括脓毒症和器官衰竭），降低AP相关的治疗费用，减少对内、外科和放射科干预的需求，以及对全身炎症、肺损伤和肾功能衰竭的生物学标志物的影响。
试验设计
硬膜外镇痛胰腺炎（EPIPAN）试验是一项研究者发起的、开放标记的、多中心、双组随机对照试验。
CONSORT流程表
图1展示了EPIPAN试验的临床试验报告统一标准（CONSORT）流程图。
图1.EPIPAN试验的随机分组及研究的CONSORT流程图
方法：研究对象、干预措施和结果指标
本文稿的撰写遵循SPIRIT指南（详见补充材料）。
试验所在ICU条件
EPIPAN研究包括11个内科和/或外科ICU，分别来自法国（克莱蒙费朗（2个ICU）、蒙彼利埃、尼姆、戛纳、南希、尼斯、安纳西、勒皮），比利时（布鲁塞尔）和瑞士（日内瓦）3个国家。
纳排标准
纳入标准：因AP入住ICU的患者，无论入住ICU的具体原因（如疼痛治疗、器官衰竭等）。
排除标准：符合以下一项或多项标准的患者会被排除：年龄18岁，怀孕或哺乳期，受保护人，已知或怀疑对研究药物过敏（EA组通过硬膜外导管给予罗哌卡因和舒芬太尼，硬膜外注射可乐定辅助以实现镇痛目标）；还包括硬膜外导管放置的绝对禁忌症：凝血酶原时间60％，血小板计数75x/L，有抗凝治疗（除非可中断至少8小时），局部感染，中枢神经系统活动性感染，疑似或确认颅内高压，包含硬脑膜间隙手术在内的背部手术史，以及充分复苏后的顽固性循环休克。
干预措施
符合入选条件的患者将被随机分为干预组（EA联合标准治疗）或对照组（单纯标准治疗）。由于该试验主要设计为一项实用性试验，所有患者将由主治医师按照最新的《重症急性胰腺炎管理指南》（即标准治疗）中的建议进行治疗：尽可能早期肠内营养、纠正低血容量的复苏措施、维持电解质平衡，纠正酸中毒，早期诊断并发症并做相应的支持治疗。气管插管的指征是基于当前的建议，包括以下任何主要临床事件：呼吸或心脏骤停、伴意识丧失或呼吸困难的呼吸暂停、大量吸入、气道廓清能力下降、心率50/min并失去警觉性，严重血流动力学紊乱，对液体治疗和血管活性药物无反应。当需要有创机械通气时，强烈建议每个中心都实行低潮气量保护性通气策略和遵循机械通气撤机指南。两组的镇痛目标相同，至少每4小时定时评估一次疼痛。对于有意识和交流能力的患者中，目标是疼痛的视觉模拟评分（VAS）40/分以下；对于不能交流的患者中，目标是行为疼痛量表（BPS）3-4分。对于所有患者，基于每个参与ICU的常规方案，采用如WHO所建议的阶梯式多模式疼痛管理方法，应用阿片类和非阿片类药物+辅助药物，通过口服、肠内和/或静脉注射方式给药。
干预组将通过置于第六和第九胸椎之间椎间隙中的硬膜外导管实施标准治疗，胸段EA给予罗哌卡因（2mg/ml）和舒芬太尼（0.5μg/ml）的混合溶液，至少72小时。在研究方案中，在收入ICU、研究入组和硬膜外导管置入之间没有严格的时间间隔。EA将使用患者自控的硬膜外镇痛（PCEA）装置实施，持续输注速率为5–15ml/小时，最快每10min推注3–10ml。如果患者不能自行控制输注，则鼓励护士在必要时（如在可能疼痛的护理操作之前）实施给药，以达到镇痛目标。此外，主治医师可以反复硬膜外注射可乐定（1μg/kg）以实现镇痛目标。本试验中EA期间使用的药物将医院的药剂科以非盲法的方式提供给所有参与的ICU。
目前关于ICU患者的最佳EA持续时间的证据不足，参与的主治医生将决定每位患者EA的总持续时间，前提是已经给药至少72小时。应根据各参与ICU的建议和常规方案，进行EA的撤除及移除硬膜外导管。
结果指标
主要终点：主要观察终点是30天内的VFD天数，定义为从第0天（包括在第0天）到第30天，患者不需要有创呼吸机辅助通气的天数。VFD的差异可以反映死亡率、呼吸机天数或两者兼具的差异。
次要终点：次要观察终点是：30天内需要有创和/或无创MV的发生率和持续时间；30天内AP相关并发症的发生率（死亡、器官衰竭、严重脓毒症、感染性休克、ARDS、急性呼吸衰竭、腹腔间隔综合征、腹腔内或腹腔外脓毒症，胰腺坏死或脓肿（感染与否），需要升压药物的循环衰竭，急性肾损伤，需要肾替代治疗，感染的腹腔脓肿需要引流（放射学，内窥镜或外科），不耐受肠内喂养；镇痛评分（VAS，BPS）；镇静药物需求（种类、剂量、RASS评分）；住ICU时间和住院时间；30天内需要再次收入ICU；入组后第0、2和7天反映全身炎症（血浆IL-6，使用市售试剂盒作为重复评估的方法）、肺上皮损伤（血浆晚期糖基化终产物受体可溶性形式，sRAGE）和急性肾损伤［血浆中性粒细胞明胶酶相关脂质的水平（NGAL）、尿液金属蛋白酶组织抑制剂2（TIMP-2）和胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP-7）］的生物标记物水平；30天内的医疗相关费用。本研究还会评估是否需要抗细菌或真菌治疗。严格记录任何可归因于EA和/或硬膜外导管的轻微或严重并发症（如硬膜外血肿或感染）。
受试者数据采集时间表
表1位受试者数据采集时间表
受试者招募
预计将于年6月纳入患者，时程为期3年内。这一期限是根据5年期间（-年）每个参与ICU收治AP的人数估算的。
-年：研究方案经过伦理委员会（CPPSud-EstVI）和法国医药局（国家安全局，ANSM）的批准；并开发试验工具（如病例报告表，随机化系统）。
-年：纳入患者。
年：清理和关闭数据库。进行数据分析、手稿撰写和提交出版。
如有需要，将根据观察到的入组率酌情延长纳入期。
方法：干预的条件
分组和随机序列生成
一个基于网络的电子化数据集中管理系统将用于随机化分组（TENALEA，FormsVisionBV，荷兰）。为了尽量减少选择偏倚，将按严格的序列执行随机化，也就是说，当一个受试者被确认符合随机化条件时，TENALEA系统将给出下一个顺序的未分配随机化编号。随机分组将根据招募中心、症状持续时间（从最初症状（如腹痛）到入选的48小时内）以及经改良的Marshall器官功能障碍评分系统评估的AP严重程度进行分层和最小化。该评分系统的优点是简单，在跨国际中心具有普遍适用性，并且能够根据呼吸、肾和/或循环衰竭轻松客观地对疾病严重程度进行分层。评分为2分或2分以上定义为存在器官衰竭，在EPIPAN试验中，使用三个严重程度等级（评分等于0、1–2或3–4）对器官衰竭程度进行随机化分层。
盲法
因为干预的性质（通过硬膜外导管放置和维持EA），本研究是一项针对患者和负责患者的主治医生的开放性、非盲性试验。尽管可能建议使用一些系统确保在评估EA时至少部分患者被盲，但这些系统并未被纳入试验设计，以确保多个ICU之间更好的可行性。然而，负责统计分析和结果评估的临床和生物学数据评估员将被盲，不知道受试者所在的组。
方法：数据采集、管理和分析
数据采集和管理
研究数据由各参与ICU训练有素的研究协调员和/或研究者使用位医院的REDCap电子数据采集工具进行前瞻性收集和管理。REDCap（ResearchElectronicDataCapture，科研电子数据采集系统）是一个安全的、基于Web的应用程序，旨在支持研究数据采集，提供：（1）用于验证数据输入的直观界面；（2）跟踪数据处理和导出过程的审核；（3）自动导出程序用于将数据无缝下载到通用统计软件包；以及（4）从外部导入数据的过程。
在入ICU时和入组时收集和记录以下数据：人口统计学特征数据（年龄、性别、体重、身高、体温、AP和入ICU或入组之间的间隔时间、合并症和并发症）、疾病的基线严重度（改良Marshall评分系统、简化急性生理评分（SAPS）II、序贯器官衰竭评估（SOFA））和住院时间、及在重症患者、器官衰竭和临床治疗中测量的常见临床和生物学指标。从入组到第30天，将评估以下内容：生存状态；AP的主要并发症（如器官衰竭、脓毒症）；治疗性干预（如手术或内窥镜操作）；MV（有创或无创）；升压药物；持续肾替代治疗和/或抗生素治疗；MV持续时间（如果有MV）；住ICU时间/住医时间。每个参与的ICU按计划收集生物样本，然后将所有样本运医院的医学生物化学和分子生物学系进行盲法检测。
统计学方法
样本量计算：根据以往文献的研究，我们估计每组n=74名患者的样本量将提供80%的统计效能来检测组间7天的绝对差异（SD为±15），即随机分组30天内的VFD天数（预期的第30天VFD差异：20±15vs13±15）——双侧I类误差为5%。
考虑到理论上EA在ICU患者中可能产生的不良反应，在收集了74例患者的数据后，将进行一项临时安全性分析。根据独立的数据和安全监测委员会（DSMB）的建议，如果发现试验的进行会危及患者的安全（在第30天出现死亡率或VFD的组间差异），则应停止试验。
统计分析：将遵循预定的统计分析方案。统计分析将使用STATA软件（第14版，StataCorp，CollegeStation，美国）。双侧p值0.05将被视为具有统计学意义。
关于主要结果，如果不满足t检验的假设，将使用studentt检验或Mann-Whitney检验分析干预组和对照组之间的比较。正态性检验将通过Shapiro-Wilk检验进行分析，方差齐性检验将通过Fisher-Snedecor检验进行分析。结果将以效应大小和95%置信区间（95%CI）表示。对所有随机化患者（撤销同意书和不符合纳入标准的患者除外）的数据进行意向性治疗（ITT）分析，包括那些至少72小时未接受EA的干预组患者，将用于初步统计分析。然后，通过使用线性混合模型的多变量分析完成对主要结果的分析，以考虑：（1）根据单变量结果和临床相关性确定的固定效应协变量（症状持续时间（从最初的症状开始计算超过或少于48小时，如因腹痛纳入研究）和AP的严重程度（由改良的Marshall器官功能障碍评分系统评估））；和（2）各ICU的随机效应（测量ICU间和ICU内的变异性）。残差的正态性将如前所述进行统计分析。结果将用回归系数和95%CI表示。
其他连续的变量（例如，使用RASS镇静评分量表评估的镇静水平、镇痛评分、药物剂量、住ICU时间/住院时间、生物标记物的水平和代谢动力学、MV持续时间和30天的医疗相关费用）将以同样的方式进行分析。
分类变量（死亡、器官衰竭、严重脓毒症、感染性休克、ARDS、是否需要MV、腹腔间隔综合征、腹腔内或腹腔外脓毒症、CT评估的胰腺坏死（是否感染）、需要血管升压药支持的循环衰竭、急性呼吸衰竭、急性呼吸衰竭、严重脓毒症、急性呼吸衰竭、急性呼吸衰竭、腹腔间隔综合征、腹腔内或腹腔外脓毒症、胰腺坏死（是否感染）、急性肾损伤、是否需要肾替代治疗、需要放射科、外科或内窥镜的腹腔内引流）将使用单变量分析的X2或Fisher检验和广义线性混合模型进行分析，一般线性混合模型（二分类变量的logistic回归分析或泊松检验（如果更合适））将用于多元分析。如果合适，将使用Hochberg方法调整I型错误。结果将表示为相对风险和95%CI。适当情况下，这些数据也将作为审查数据进行分析；生存分析将使用Kaplan-Meier分析方法进行分析，然后使用秩和检验评估各组之间的差异。事先检查风险和比例风险的对数线性假设。结果将表示为危险比和95%CI。肠内营养耐受性和/或胃肠道不耐受症状（恶心、呕吐和肠梗阻）的发生率也将进行类似分析。
将使用随机效应模型（线性或广义线性）研究重复测量的纵向分析（包括全身炎症、肺上皮损伤和急性肾损伤的生物标记物在第0、2和7天的水平），将患者视为随机因素（斜率和截距），嵌套在ICU随机效应中。
根据临床相关性和CONSORT建议，在研究亚组x随机分组的回归模型中相互作用时，将根据EA的存在与否进行亚组分析。
在进行意向性治疗分析后，也将按照预先制定的方案进行分析。每个方案分析的结果将与意向治疗分析的结果进行比较。将特别中科携手共抗白癜风白癜风精准疗效
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