脊髓灰质炎（Poliomyelitis）又称为小儿麻痹症（InfantileParalysis），是一种古老的疾病，由脊髓灰质病毒引起，主要通过粪-口途径传播，主要危害5岁以下儿童健康，大约有1%的感染者会出现肢体永久性瘫痪甚至死亡。
脊髓灰质炎病毒的生物学特征
脊髓灰质炎病毒（肠道病毒属，微小核糖核酸病毒科家族）是一种具有RNA基因组（7.5kb）和衣壳蛋白、尺寸较小（直径30nm）、结构简单、已被广泛研究的人类肠道病毒。脊髓灰质炎病毒由3个血清型，为I型、II型和III型，每个型别的病毒均可治病，且各型之间无交叉保护作用，三个血清型相对稳定，基因组核苷酸序列差异为36%~52%，分别可用对应型别免疫血清作中和试验定型。
在疫苗接种之前的时代，大多数麻痹型疾病是由脊髓灰质炎病毒I型所致。Ⅱ型脊灰野病毒已于年得到消灭，并在年通过了全球证实。因此，自年5月起，全球已停用OPV中的II型组成部分。相应的，我国采用bOPV替换了tOPV。
Poliovirusillustration（stockimage）
疫苗改变世界，分三步
第一步，成功培养脊髓灰质炎病毒：
20世纪40-50年代，医院的JohnEnders及其同事T.H.Weller，F.C.Robbins成功地在人体组织中培养了脊髓灰质炎病毒，为疫苗研发奠定了基础，三人在年获得诺贝尔奖。
JohnFranklinEndersThomasHuckleWellerFrederickChapmanRobbins
20世纪50-60年代，美国的JonasSalk和AlbertSabin分别研发出灭活脊髓灰质炎疫苗（inactivatedpoliovaccines，IPV）和减毒口服液脊髓灰质炎疫苗（oralpoliovaccine，OPV），开启了人类消灭脊髓灰质炎的征程。
JonasSalk
JonasSalk开发的IPV或Salk疫苗，由注射剂量的灭活脊髓灰质炎病毒组成，于年首次测试，涉及IPV的临床试验（近万儿童）成为历史上最大的医学实验，美国每年的脊髓灰质炎病例数量从近例的高峰较少到例，下降了90.3%。
AlbertSabin
AlbertSabin开发的OPV或Sabin疫苗，由用活的减毒病毒（Attenuatedvaccine）组成，OPV于年开始人体试验，于年获得许可，随着第二波大规模免疫接种，到年，仅记录到例病例。
第二步：IPV诱导有效的体液免疫
使疫苗接种者在血液中产生IgG来发挥免疫作用，以抵抗该疾病，具有安全、稳定性好，不会出现“毒力返祖”问题，工艺改进后的IPV不含活病毒，风险更低，但并不能引起足够的黏膜免疫和阻止野生病毒在肠道内的增殖，在群体内的保护效率低于OPV，且引入IPV对减弱来自OPV的VDPV的传播非常有限，且价格相对较高，对储存和运输的制冷要求较高，疫苗管理对人员的专业素养和设备的要求严格。
因此，市场推广范围有限。即使在IPV覆盖率高且公共卫生管理先进的发达国家，OPV对于中断野生脊髓灰质炎病毒传播也是必需的。
第三步：OPV诱导机体产生胃肠黏膜免疫
主要通过粘膜免疫系统产生IgA抗体发挥效应，为呼吸道、肠胃道和泌尿生殖道提供第一层防御，限制病原微生物对全身循环的复制和入侵。
OPV是由替换脊髓灰质炎病毒减毒株Sabin株的减毒位点核苷酸以降低病毒在宿主细胞内的翻译能力，如Sabin1中有57个减毒位点，在Sabin2中有2个减毒位点，在Sabin3中有10个减毒位点，虽然减毒株可以在人体肠道进行有效复制，但无法进入中枢神经系统进行复制。OPV具有易给药、高效诱导体液免疫和肠道粘膜免疫、成本低等优点。
疫苗一般要接种4-5剂（我国规定4剂），口服的OPV比需要注射的IPV在价格、储运、人员和设备上的要求都低很多，接种十分便捷，成为优选疫苗，尤其在欠发达国家，IPV多在发达国家使用。我国主要使用OPV，如糖丸（口服脊髓灰质炎减毒活疫苗，简称“tOPV”），9年才引进IPV，年才有国产IPV上市。
我国已上市脊髓灰质炎疫苗
OPV疫苗的缺陷
由于疫苗的普遍接种，脊髓灰质炎已几近消灭，但是在全球消灭脊髓灰质炎的最后攻坚阶段，OPV越来越暴露其无法克服的缺点。脊髓灰质炎病毒被认为是进化最迅速的病毒之一，在衣壳编码区，每年估计总核苷酸置换率约为每个位点0.01个置换。
OPV疫苗中含有活的减毒病毒，疫苗株在肠道中复制时，减毒位点可能因突变导致病毒的逆转而恢复其复制能力和神经毒性，仍会导致接种者发生疫苗相关的麻痹性脊髓灰质炎（vaccine-associatedparalyticpolio，VAPP），据统计，每万接种OPV的人中约有1人会出现VAPP（0.%）。
这些减毒株也可能在与其他脊髓灰质炎或非脊髓灰质炎人类肠病毒复制过程中发生基因重组，并演变成与野生型（wt）PV相似的神经毒性表型的循环疫苗衍生的脊髓灰质炎病毒（vaccine-derivedpoliovirus，VDPV）。
据世界卫生组织统计，全球II型疫苗衍生病毒出现的频率越来越高，年分离自麻痹患者、其他人群和环境的标本数均突破了例，全球消灭脊髓灰质炎的形式非常严峻。
为了应对OPV向cVDPV的逆转挑战，研究者们从病毒毒力鉴定因素的分子、进化机制来进行改造。
设计Sabin基因以防止其恢复神经毒力
脊髓灰质炎疫苗候选株（如nOPV2）的基因组携带5个Sabin2基因组的修改，包括50个未翻译区（UTR）内的两个修改（重新定位的cre和S15domV）、2C编码区内8个核苷酸位置的同义突变以灭活内部cre和3D中的两个突变聚合酶（D53N和K38R）限制病毒适应性。在这些位置的修改可以为维持生物学特性的同时降低了病毒的突变能力，从而限制其逆转恢复神经毒力。
研究人员在Sabin2病毒基因组中引入了5中修饰，通过细胞培养、动物实验和初步临床试验，结果显示：这些修饰的协同作用产生了一种疫苗候选株（nOPV2），在复制水平上与Sabin2相似，但是不太可能进化成具有神经毒力的cVDPV或疫苗病毒。
现行脊髓灰质炎减毒活疫苗制备示意图
在5’-UTR非翻译区引入修改，以防止domV内的一个主要“守门人”衰减行列式的逆转；将cre从其正常2C位置重新定位到50-UTR，以防整个nOPV2-domV与肠道病毒如（PV3）的nOPV2-domV进行交换。对domV的2次重组使其逆转恢复的概率降低。
经过5轮共感染和L20B选择后，PV3或Sabin2变异相对应的读写比例
另外，在nOPV2的RNA聚合酶中引入两种修饰，提高复制的保真度和降低重组率。
实验表明nOPV2比Sabin2更加稳定，转基因小鼠模型验证了每种修饰都进一步减弱了Sabin2的毒性。
为了进一步评估疫苗株的安全性，还需更多研究检查nOPV2逆转的可行性，更长时间尺度和更大的人群规模的观察。
国内外脊髓灰质炎疫苗生产研发仍马不停蹄
（1）SabinIPV疫苗市场缺口较大，各研发机构均在加速研发IPV疫苗
目前全球仅有4家拥有SalkIPV和3家拥有SabinIPV授权生产商。法国赛诺菲巴斯德公司、比利时葛兰素史克公司和荷兰BilthovenBiologicalsBV公司（年由印度血清研究所收购）均为三价SalkIPV的授权生产商，另外美国的研究均处于临床研究阶段。
三价SabinIPV分别由日本脊髓灰质炎研究所、中国医学科学院医学生物学研究所（国产IPV疫苗首发企业）、中国生物技术股份有限公司北京北生研生物制品有限公司（于年9月获批）生产。而荷兰疫苗研究所、北京科兴生物制品有限公司和北京民海生物科技有限公司正在研发SabinIPV疫苗，其中北京科兴生物制品有限公司的研究已处于临床试验阶段。
五联疫苗是由吸附无细胞百白破和灭活脊髓灰质炎联合疫苗（DTacP-IPV）和b型流感嗜血杆菌结合疫苗（Hib）组成。但含有IPV成分的联合疫苗的供应有限。
目前市场上销售的疫苗包括由日本化学血清治疗研究所提供的在日本市场上销售的四价疫苗（DTaP-SabinIPV）以及在其他发达国家市场上销售的含Salk-IPV的四价和五价组合，包括GSK的8年Kinrix（DTaP-SalkIPV）和2年Pediarix（DTaP-HepB-SalkIPV），以及8年赛诺菲巴斯德的Pen-tacel（DTaP-Hib-SalkIPV）。GSK全球销售Infa-nrixHexa誖是含SalkIPV的六价联合疫苗，年日本化学血清治疗研究所与帕纳西生物技术公司合作研发了六价疫苗（DTaP-HepB-Hib-SalkIPV）。
（2）OPV仍是预防脊髓灰质炎的优选疫苗
目前全球口服疫苗有巴西ImmunobiologicalTechnologyGuin-hos的三价OPV，墨西哥Birmex的二价OPV，印度BharatBiotechInternationa的三价OPV，Haffkine的单价和二价OPV，AmsonVaccines＆PharmaIslama-bad的单价OPV，印度尼西亚Biofarma的单价、二价、三价OPV，伊朗RaziVaccineandSerumResearchIn-stitute的三价和单价OPV，意大利NovartisVac-cines＆DiagnosticsSRL的三价、单价OPV。
（3）全球消灭脊髓灰质炎形势下的中国行动
中国于年首次生产口服脊灰疫苗，上世纪60年代开始进行大规模口服脊灰疫苗接种活动，70年代接种活动推广至全国。年，口服脊灰疫苗被纳入标准的疫苗接种计划。自年以来，中国已无本土野病毒引起的脊灰病例，并于0年通过世界卫生组织认证，实现了无脊灰目标。
而进口IPV于9年9月在中国上市，但供应量有限，价格较贵，且是自费疫苗。但随着全球消灭脊灰计划的进行，也随着疫苗研究的深入，我国于年5月2日起开始实施新的脊髓灰质炎疫苗免疫策略，采用bOPV替换了tOPV，以应对输入型脊髓灰质炎。此外，顺应国际趋势，IPV被纳入国家免疫规划，在脊灰疫苗免疫程序中增加1剂IPV。
参考文献：
1.IntroductionofInactivatedPoliovirusVaccineandSwitchfromTrivalenttoBivalentOralPoliovirusVaccine—Worldwide,–
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