bychilliyu
有些人，在不经意时，相遇；
有些事，在不经意间，开始。
本期的病例就是这样在不经意时与我们相遇，既经典却不典型，在最终抗体结果出来前，我们真没能好好认识她。在寻因的路上，我们学习了重复电刺激异常，我们了解了神经传导速度波幅降低的5种常见情况，确诊后回过头来看，真的耐人寻味！
不经意间，即将离开！
就在此刻，收到了来自李同学的一份特殊礼物！
我不能保证未来是否能书写出精彩，但本期的病例我却是用心在撰写！
患者，男，49岁，因“全身无力伴呼吸困难5月，加重1天”入我院呼吸疾病中心。
5月前受凉后出现四肢无力，尚可自行站立行走，伴有呼吸困难，活动后明显，自述走平路约50米、爬1层楼呼吸困难即感加重，同时伴有心慌不适。1天前患者四肢无力、呼吸困难症状加重，医院住院治疗，于当日凌晨2:00时出现呼吸衰竭，转重症监护室抢救，予以气管插管呼吸机辅助呼吸治疗，为求进一步诊治转我院呼吸疾病中心。
呼吸困难
呼吸困难是患者主观感觉空气不足或呼吸费力，客观上表现为呼吸运动用力，严重时出现张口或端坐呼吸、鼻翼扇动、发绀、辅助呼吸肌参与呼吸运动，并伴有呼吸频率、深度和节律的异常。
常表述为「胸闷」、「憋气」、「气短」、「气喘」等。可伴有低氧血症、二氧化碳潴留、酸碱平衡失调和电解质紊乱。
常见病因鉴别：
（1）呼吸系统：包括大气道（异物、肿瘤、过敏等），小气道（慢性阻塞性肺疾病、哮喘、气道痉挛等），肺实质（感染、肿瘤等），肺血管（肺栓塞[长期卧床，有血液高凝风险的住院患者需高度警惕]、肺动脉高压等），胸膜（胸腔积液、气胸等）病变。
（2）循环系统：心功能不全，心包填塞，心肌缺血，心律失常等。
（3）神经精神系统：颅脑疾患累及呼吸中枢，癔症发作、焦虑等导致过度通气综合征。
还有最重要的就是要注意神经-肌肉疾病（高位颈髓病变、运动神经元病、重症肌无力、吉兰-巴雷综合征、肉毒素中毒，多发性肌炎等）累及呼吸肌所导致的呼吸困难。某些药物（肌松剂，氨基糖苷类抗生素，克林霉素等）也可导致呼吸肌麻痹。（4）血液系统：重度贫血、高铁血红蛋白症等。
（5）中毒与代谢紊乱：代谢性酸中毒，有机磷，苯二氮卓类，一氧化碳等中毒。
（6）其他：腹腔张力增高，如腹水、肠梗阻、肥胖、妊娠等。
呼吸疾病中心入院诊断考虑：呼吸困难待查：肺部感染？心脏疾病？重症肌无力？肺栓塞？经气管插管呼吸机辅助呼吸、抗感染治疗后，呼吸衰竭缓解不明显，完善胸部CT、心脏彩超、心电图、心损标志物（包括心肌酶谱）、BNP、肺动脉CT血管造影（CTPA）等检查，未见明显可以解释患者呼吸困难的心肺疾病，故请我科会诊。
胸部CT可见双下肺炎，未见胸腺瘤。
经我科会诊后转入我科。转入后一直使用无创呼吸机辅助呼吸。追问病史：患者发病时双下肢无力，近端明显，蹲下后站起费力，上楼困难，尚可自行行走，逐渐出现双手活动不灵活，平素感呼吸费力，活动后明显，无晨轻暮重，无肌肉跳动，无肢体麻木、疼痛。
神经系统查体：神清语晰，高级皮层功能正常，颅神经（-），双上肢近端肌力3级，远端肌力4级，双下肢近端肌力2级，远端肌力3级，肌张力正常，肢体痛觉对称存在，震动觉、位置觉、运动觉正常，四肢腱反射消失，双侧病理征（-），脑膜刺激征（-）。
四肢无力+呼吸肌受累定位诊断需要考虑①脑干、高位颈髓②周围神经③神经肌肉接头④肌肉。
因为患者无感觉障碍平面，无大小便障碍，暂不考虑颈髓病变，故未行颈髓MRI。
患者没有末梢型感觉障碍，不支持周围神经病变，但不排除存在纯运动纤维受损的周围神经病。患者肌酶谱正常，虽不能完全排除肌病，但至少可排除累及呼吸肌的炎性肌病及糖原累积症Ⅱ型等。
神经肌肉接头病变时由于各种原因引起的神经肌肉接头之间传递障碍的一大组疾病。其病因可以是免疫介导，也可以是毒素或代谢障碍引起，此外先天性因素也可以导致，如先天性肌无力综合征。该患者临床表现为对称性、近端肌肉无力为主，侵犯呼吸肌，因此我们重点要考虑神经肌肉接头病变。
下一步就是行新斯的明试验、头颅MRI、神经传导速度、重复神经电刺激、针极肌电图等检查帮助定位。
患者新斯的明试验（+），注射新斯的明1mg后20分钟：双上肢肌力4+级，双下肢肌力4级。提示神经肌肉接头病变，特别是重症肌无力的诊断。
头颅MRI平扫未见明显异常。
电生理检查3项异常，让我们一一来看。
1.重复神经电刺激（RNS）异常：
重复神经电刺激
重复神经电刺激是指超强重复刺激神经干在相应的肌肉记录复合肌肉动作电位（CMAPs），是检测神经肌肉接头的重要手段。正常情况下，神经干连续受刺激后，CMAPs的波幅可有轻微的波动，而降低或升高超过一定的范围均提示神经肌肉接头病变。
RNS可根据刺激的频率分为低频RNS（≤5Hz）和高频RNS（≥10Hz）。
突触前膜的乙酰胆碱囊泡存在于3个部位①突触前膜附近，这些以量子形式随时准备释放②储存于突触前膜中区，它在第一批量子释放后几秒钟即可以补充那些释放了的量子，储备量是突触前膜附近的10倍③存在于距离突触前膜较远的轴索和胞浆中，储备量是突触前膜中区的10倍。
低频（2-3zH）重复电刺激时，主要动员的是突触前膜附近的乙酰胆碱囊泡，使其耗竭，导致乙酰胆碱释放逐渐减少。而高频（10-50Hz）刺激时，乙酰胆碱消耗是由突触前膜中区储备的，因储备量丰富，导致乙酰胆碱释放增加。
在正常情况下，当冲动发放时，终板电位很容易达到正常的兴奋阈值，产生单个肌纤维的动作电位，因此，不论是高频或低频重复电刺激，其终板电位均在阈值之上，其产生的肌肉动作电位波幅不会有明显变化。
所以正常人低频波幅递减在10%-15%以下，高频刺激波幅递减在30%以下，而高频波幅递增在50%以下。
病理情况下，突触后膜病变，如重症肌无力，由于突触后膜上乙酰胆碱受体数量减少，低频重复电刺激时，突触前膜附近的乙酰胆碱被消耗，所释放的乙酰胆碱减少，从而产生较小的终板电位，不足以使肌纤维产生动作电位，而产生肌纤维动作电位的肌纤维数量减少，导致肌肉动作电位波幅明显减低。
而在Lambert-Eaton肌无力综合征和肉毒素中毒时，由于其病变部位是突触前膜，导致乙酰胆碱释放障碍，使得一次的神经冲动释放的乙酰胆碱量子数较正常减少，导致终板电位很小，明显低于其兴奋阈值，不足以产生动作电位，因此在休息时肌肉动作电位波幅很低，此时，当给予高频重复电刺激或让患者做疲劳试验时，动员了突触前膜中区的大量储备的乙酰胆碱，导致乙酰胆碱释放量相对增加，使得阈值下终板电位大大提高到阈值上，就会产生更多单个肌纤维动作，最终导致肌肉动作电位波幅明显增加。
因此，低频波幅递减＞15%和高频刺激波幅递减＞30%为异常，称为波幅递减；高频波幅递增＞%为异常，称为波幅递增。
高频重复电刺激时，由于刺激的频率太快，患者会感到很疼痛，很难配合，也就很难取得准确的结果。而疲劳试验是让患者在短时间如10秒内肌肉持续收缩，而这种肌肉在持续收缩时，其运动单位发放频率大约是30-50Hz，这种频率和高频重复电刺激基本一致，所以疲劳试验就好像是给患者做了高频重复电刺激，但由于它无痛，操作简单，患者容易接受，在临床上很常用。
党静霞.《肌电图诊断与临床应用》
因此，RNS用于了解神经肌肉接头的功能状态，诊断和鉴别突触前膜和后膜的病变，特别是重症肌无力（表现为低频和高频刺激波幅递减，前者更明显）和Lambert-Eaton肌无力综合征（表现为低频刺激波幅递减，而高频波幅明显递增）的诊断。
该患者低频波幅递减＞15%，支持神经肌肉接头病变，而高频波幅递增支持突触前膜病变（肉毒素中毒、Lambert-Eaton肌无力综合征），但递增为91%，未超过%，可疑阳性，因此不能完全排除重症肌无力。患者病程5个月，不支持肉毒素中毒，且无相关中毒史，故可排除。
2.运动神经复合肌肉动作电位（CMAPs）波幅明显降低（速度正常）
运动神经传导-波幅
NCV测定的主要异常是传导速度减慢/潜伏期延长和波幅降低，我们通常认为，传导速度减慢/潜伏期延长反映髓鞘损害，波幅降低反映轴索损害，但是波幅降低一定就是轴索损害？我们看看波幅降低的常见5种情况。
①波幅降低通常提示轴索损害。
唐枭然.《神经传导检查》
②发生传导阻滞时，病灶近端刺激会出现波幅降低，远端刺激正常。
唐枭然.《神经传导检查》
③获得性脱髓鞘损害（髓鞘损害不均等），在时间离散/相位抵消影像下，会出现波幅降低、波形时限增加（波形离散）。
唐枭然.《神经传导检查》
④肌源性损害时，在肌病累及的肌肉记录时，运动传导CMAPs波幅可降低，潜伏期/传导速度正常。
⑤突触前膜病变（Lambert-Eaton肌无力综合征、肉毒素中毒），休息时运动传导CMAPs波幅降低，潜伏期/传导速度正常，高频重复电刺激/大力收缩后波幅可增加。
因此，CMAPs波幅降低除了运动神经轴索（神经元）或髓鞘损害外，还应该考虑有无肌肉或神经肌肉接头突触前膜病变。
该患者部分运动神经波幅在1mV以下，降低明显，而传导速度和末端潜伏期正常，感觉神经电位正常，不支持周围神经病变，需要考虑突触前膜病变，如Lambert-Eaton肌无力综合征可能性大。
当出现常规运动神经传导波幅（CMAPs）明显降低的情况，也要做疲劳试验，因为突触前膜病变如Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS）患者，休息时动作电位波幅降低，但在短暂（10秒）大力运动后，使已经很低的终板电位提高到阈值上，使得肌肉产生的动作电位波幅明显增高，甚至于比大力运动前动作电位增高%，这也是肌无力综合征患者为什么临床上经过活动后肌无力症状反而减轻的原因。简单的说，肌无力综合征，动作电位波幅通常降低，于活动后波幅明显增加，而其他原因导致的波幅降低，疲劳试验后波幅无明显变化。
3.针极肌电图提示肌源性损害不除外
考虑到患者存在明确的神经肌肉接头损害，因此我们暂不考虑肌肉病变，且Lambert-Eaton肌无力综合征个别患者可以出现类似肌病样的电位。
定位诊断明确后就是免疫学方面的检查。
抗乙酰胆碱受体抗体（-），不支持重症肌无力。
抗SOX1抗体（-）。
抗SOX1抗体
是神经系统发育过程中的一种转录因子，被认为在肿瘤相关性的LEMS中阳性率达64%-65%，而在小细胞肺癌不伴LEMS的患者中阳性率为22%-32%，在非肿瘤性LEMS中阳性率较低为0%-5%。目前为止，抗SOX1抗体的致病性仍是未知。
抗Musk抗体（-），不支持重症肌无力。
累及呼吸肌的重症肌无力常见，但抗AchR抗体及抗Musk抗体均阴性，不支持重症肌无力。而Lambert-Eaton肌无力综合征却很少累及呼吸肌！但患者重复神经电刺激支持LEMS的诊断，最终我们完善了最重要的抗体检测。
抗电压门控钙通道（VGCC）抗体（+）。
至此，患者确诊为Lambert-Eaton肌无力综合征。
因高达60%的Lambert-Eaton肌无力综合征合并有肿瘤，因此进一步完善肿瘤方面的筛查。
肿瘤标志物未见异常。副肿瘤综合征筛查BLOT法抗Ma2抗体（+）,弱阳性。
抗Ma2抗体为细胞内抗体，主要与边缘性脑炎、脑干脑炎有关，相关肿瘤主要是睾丸肿瘤。
完善阴囊彩超检查未见明显异常，至此，该抗体阳性不能说明太多问题。
建议进一步完善PET检查，患者因考虑费用未能完善。
我们给予患者甲强龙0mg静滴qd×5d→甲强龙mg静滴qd×5d→甲强龙mg静滴qd×5d→甲强龙mg静滴qd×5d→泼尼松60mg口服qd+溴吡斯的明60mgtid。患者恢复至完全正常出院。
出院后自行停用泼尼松，2月后再次出现四肢无力，行走困难，收治入院，查体：神清，言语低沉，对答切题，定向力，记忆力和计算力正常，颅神经(-)，四肢肌肉无萎缩，无肌肉束颤，双上肢近端肌力4+级，远端肌力5级，双下肢近端肌力3级，远端肌力4+级，四肢腱反射减退，双侧肢体感觉对称正常，双侧病理征阴性。
复查电生理：此次高频递增超过%，高达%，运动波幅减低同前。
低频递减
高频递增达%
入院后给予免疫球蛋白0.4g/(kg?d)静滴qd×5d+泼尼松片60mg口服qd+硫唑嘌呤mg口服qd，再次建议进一步完善PET检查。随访至今，患者未发现肿瘤迹象。结合患者抗SOX1抗体阴性，故考虑患者为非肿瘤相关性LEMS。
本期的病例既经典（四肢无力症状+重复电刺激高频递增+运动神经波幅CMAPs减低+电压门控钙通道VGCC抗体阳性）又不典型（病程中有呼吸肌麻痹+呼吸衰竭）！Lambert-Eaton肌无力综合征是教科书中需要与重症肌无力鉴别诊断的经典病例，遇到后让我们认识更加深刻，运动神经动作电位波幅（CMAPs）降低不一定是轴索损害，也可能是传导阻滞，更有可能是神经肌肉接头突触前膜病变！
??????Lambert-Eaton肌无力综合征
概述
Lambert-Eaton肌无力综合征（Lambert-EatonMyasthenicSyndrome，LEMS）是由Lambert和他的学生Eaton在年首次完整地从电生理与临床角度阐述了该病的机制，首例报道的患者合并有小细胞肺癌。
目前认为Lambert-Eaton肌无力综合征是一种较为典型的副肿瘤综合征或原发性自身免疫性疾病，也是一种罕见病，全世界发病率约为3-4/万。
临床主要表现为以四肢近端为主的肌无力，伴有自主神经系统受累和腱反射减退。其伴发肿瘤的概率较高，达50%-60%，最为常见的肿瘤为小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌和淋巴瘤等，其中80%为小细胞肺癌。
但是亦有部分患者并未检出肿瘤，即非副肿瘤性Lambert-Eaton肌无力综合征(NT-LEMS)，其中部分与其他自身免疫性疾病相关，但更多为特发性Lambert-Eaton肌无力综合征。
其诊断主要依据特征性神经电生理学检查结果和相关的抗体检测。有85%-90%的患者血清中可检出具有致病性的抗P/Q型电压门控钙通道（VGCC）抗体，因此抗体阳性有助于诊断。
病因及发病机制
目前认为LEMS为机体针对肿瘤细胞的抗体对神经肌肉接头处的离子通道产生了交叉反应。
小细胞肺癌等肿瘤表面和神经肌肉接头突触前膜均存在电压门控钙通道（VGCC），表面抗原刺激机体产生产生P/Q型VGCC抗体，该抗体引起突触前膜VGCC功能障碍，导致突触前膜钙离子内流障碍，从而使乙酰胆碱释放减少，导致神经肌肉接头传递障碍。
医脉通.《除了重症肌无力，重复电刺激还能怎么用？》
近年来，随着抗VGCC抗体的发现，不仅为Lambert-Eaton肌无力综合征提供了诊断依据，也提高了对其病理生理过程的认识。
VGCC是由α1、α2、δ、β、γ亚单位组成的复合体，其中α1亚单位是构成主体，有4个多次跨膜的结构域。不同的α1异构体决定了VGCC的不同生物学特性，从而分为L、N、T、P/Q和R型等类型。其中N型VGCC参与自主神经末梢递质的释放，而抗N型VGCC抗体可见于44％的Lambert-Eaton肌无力综合征患者，因此该型抗体可导致自主神经功能障碍；而P/Q型VGCC主要参与运动神经末梢递质ACh的释放，而抗P/Q型VGCC抗体可见于85％的患者，该型抗体可导致四肢无力。无论是独立发病或是肿瘤相关疾病，LEMS已被确定是免疫原性疾病。
临床表现
多见于中年患者，亚急性起病，表现为进行性对称性肌无力，通常不累及呼吸肌及面部表情肌。
其特点是：四肢近端肌无力，多下肢起病，且下肢重于上肢，腱反射减退，通常在晨起较严重，活动后即疲乏，但短暂收缩后肌无力可暂时改善，持续收缩后又呈病态疲劳。
一般不累及脑神经支配的肌肉，故眼睑下垂、复视、构音障碍及吞咽困难等少见。
呼吸困难与限制性肺功能障碍相关，但很少出现呼吸衰竭。
半数以上患者有胆碱能自主神经功能障碍，如口干、便秘、排尿困难、阳痿、体位性低血压等。
辅助检查
1.神经电生理检查
运动神经复合肌肉动作电位（CMAPs）波幅明显降低，多在1mV以下。这是由于单次刺激后乙酰胆碱释放量不够，而很多肌纤维不会产生动作电位，导致其波幅很低。
重复神经电刺激高频（20-50Hz）刺激时可见CMAPs波幅增加%以上，而低频（3-5Hz）刺激时CMAPs波幅递减。这是由于高频刺激后，钙离子大量内流，导致乙酰胆碱释放增加，产生大量的终板电位叠加起来，使更多的肌纤维能够兴奋，导致动作电位波幅明显增加。
94%-98%的患者可出现特征性的表现：低频刺激递减、高频刺激递增现象。但是由于重症肌无力也表现为低频重复电刺激波幅递减，因此低频刺激的特异性较差，这时需要进一步行高频刺激，而LEMS高频刺激均呈波幅递增，且敏感性和特异性高，灵敏度84%-96%，特异度近%。
2.血清抗体检测
约80-90%的LEMS患者血清中可检测到P/Q型抗电压门控的钙通道（VGCC），此抗体可确诊LEMS。小细胞肺癌（SCLC）引起的LEMS，%患者血清P/Q型VGCC抗体阳性。抗SOX1抗体对SCLC-LEMS具有高度特异性。67%SCLC-LEMS患者可表现SOX1抗体阳性。
3.原发肿瘤筛查
胸部CT和PET检查，血清肿瘤标志物和副肿瘤综合征抗体检测。第一次检查阴性，需3-6个月复查，至少持续2年。
此外，LEMS新斯的明试验或滕喜龙试验可以阳性，但没有重症肌无力那么明显。
诊断
临床表现是LEMS诊断的必要条件，核心症状是近端肌无力，最常见和最早出现的双下肢近端无力，患者肌肉易疲劳，出现波动性肌无力，腱反射减退，运动后肌力和腱反射可短暂改善，自主神经功能障碍以口干、男性勃起功能障碍和便秘常见。典型的临床表现加上VGCC抗体阳性，或者重复神经电刺激（RNS)异常即可诊断。
邹漳钰教授.《神经科的那些病例（21）进行性四肢无力、言语含糊的老年男性》
根据年发表于LancetNeurol的诊断标准，结合患者临床症状与体征，同时检出血清抗VGCC抗体或肌电图符合LEMS特征性重复电刺激低频递减、高频递增特点，即可确诊。
鉴别诊断
需与重症肌无力鉴别。
吴江等.《神经病学全国高等学校教材》
治疗
血浆置换、免疫抑制剂和免疫调剂治疗有效。糖皮质激素、硫唑嘌呤、3,4二氨基吡啶（3,4-DAP）可缓解LEMS的一定症状，在一些严重病例中，血浆置换和免疫球蛋白可以考虑应用。原发肿瘤的治疗也可改善LEMS的临床症状。
3,4-DAP是突触前膜钾离子通道选择性抑制剂，可延长突触前膜的去极化而相对增加乙酰胆碱的释放。胆碱酯酶抑制剂如溴吡斯的明，可增加突触间隙乙酰胆碱的量，也有一定效果。
预后
3年内，应定期复查是否合并肿瘤。肌无力常在发现恶性肿瘤前数月至数年出现，患者常因肿瘤本身数月至数年内死亡。
参考文献：
1.吴江等.《神经病学全国高等学校教材》.人民卫生出版社.年6月第3版第1次印刷.
2.王拥军等.《神经内科学高级教程》.人民军医出版社.年1月.
3.党静霞.《肌电图诊断与临床应用》.人民卫生出版社.年6月第二版.
4.李洁,崔丽英等.《神经科临床病例讨论：行走不稳，四肢无力3个月》.中国现代神经疾病杂志.年9月第17卷第9期.
5.邹漳钰.《神经科的那些病例（21）进行性四肢无力、言语含糊的老年男性》.神经科那些事.年10月30日.
6.浦佳丽.学科进展：Lambert-Eaton肌无力综合征.浙医二院神经内科.
7.唐枭然.《神经传导检查》.李神经会诊中心群.年4月15日.
8.茉莉冰醇.《除了重症肌无力，重复电刺激还能怎么用？》.医脉通.年12月5日.
9.全国卫生专业技术资格考试专家委员会.内科学.人民卫生出版社.年.
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