翻译：林华鹏校对：王剑荣
HIT的治疗
HIT的治疗包括立即停用肝素，以及使用替代抗凝剂，如直接凝血酶抑制剂(DTIS)和因子Xa抑制剂(见表3)。如果不使用替代抗凝剂，血栓形成风险会大大增加。如果不进一步抗凝治疗，20%到50%的患者将进展为临床上重要的血栓事件，血栓形成的风险比正常人群高30倍。因此，在HIT存在的情况下，ECMO支持是需要替代抗凝剂的绝对指征。在急性期应避免低分子肝素、维生素k拮抗剂、血小板输注和植入性腔静脉滤器治疗。静脉注射免疫球蛋白和血浆置换也被认为是抗凝的可替代品，甚至在严重的病例中也是如此。年首次引入局部枸橼酸抗凝用于血液透析。对于出血风险增加的患者，它是肝素的替代品。它允许在透析回路中有效抗凝，而不影响患者的全身凝血。枸橼酸抗凝目前用于肾替代治疗(RRT)，以及ECMO联合RRT作为一种额外的局部抗凝方法。有一项正在进行的关于在小于1岁的ECMO患者中使用局部枸橼酸盐抗凝剂的研究(clinicaltrials.govidentifier:nct)正在进行，结果尚需等待。到目前为止，还没有证据支持在ECMO期间使用枸橼酸作为唯一的抗凝剂。如果使用肝素涂层管路，则应谨慎(但通常不现实)考虑移除全部有肝素涂层的管路。如果停药后血小板没有恢复，那么管路的肝素涂层中可能是一个因素。针对ECMO患者提出的治疗管理如图2所示。
直接凝血酶抑制剂(DTIS)
DTIS是一类相对较新的短效抗凝剂，它直接与凝血酶分子上的活性位点结合，与UFH相比表现出更可预测的药代动力学和更大的凝血酶生成减少。与UFH相比，这些抗凝剂具有一些理论上的优势，特别是在儿童中。首先，DTIS直接与凝血酶结合，独立于抗凝血酶3(AT3)，使其在AT3活性低或波动的患者中更可靠。第二，DTIS不与其他血浆蛋白或细胞结合，因此不容易改变血清化学或细胞计数。因此，DTIS可以提供一种更可预测的给药方案，与UFH相比，DTIS可以在减少出血的情况下产生抗凝效果，使其在ECMO患者中发挥作用。最后，DTIS抑制凝块结合和循环凝血酶，可以改善抗凝效果。
三种合成的DTI，阿加曲班、比伐芦定和lepirudin，已用于ECMO患者。阿加曲班在ECMO中最常用。阿加曲班起始剂量为0.1～1mg/g/kg/min，后逐步调整为维持APTT1.5～2.5倍基线值。在ECMO管路中加入阿加曲班，并持续输注给药。迄今为止，据文献描述已有10名儿童和16名成人ECMO患者接受阿加曲班治疗;虽然他们大多数没有出血或血栓栓塞并发症，但有3名儿童和4名成人患者死亡。尸检显示，在儿童患者中有弥散性血栓形成，而在成人患者中，死亡原因是左室血栓和多器官衰竭。
Kawada等人报道2例新生儿因先天性膈疝伴肺发育不全行ECMO。连续静脉注射阿加曲班作为主要抗凝剂，且没有出现HIT的临床症状。在这些新生儿中，ECMO的支持分别安全地持续了6天和78天，没有出血或血栓栓塞并发症的迹象。贝德林登等人报道了9例成人用阿加曲班抗凝治疗的ECMO患者，其中3例已证实成功。第一名患者接受阿加曲班的起始剂量为2mcg/kg/min。由于该剂量导致严重出血，后连续8名患者使用的阿加曲班的起始剂量是0.2mcg/kg/min，且没有明显出血。Phillips等人建议阿加曲班的起始剂量在0.1-0.2mcg/kg/min之间，然后根据Aptt、ACT和早期血栓形成的临床证据对剂量进行滴定。这种药物治疗策略可足够的抗凝，而无阿加曲班相关的血栓性或出血性并发症。
bivalirudin是一种具有独特药理特征的DTI。它对凝血酶的亲和力介于lepirudin(最高)和阿加曲班(最低)之间。bivalirudin被凝血酶裂解，为被诊断为HIT的患者提供了一个有趣的选择。这避免了在肾和/或肝损伤的情况下的药物积聚。且ACT可以用来监测抗凝的临床疗效。
在儿科ECLS中使用的比伐芦定的剂量为0.05-0.5mg/kg的初始剂量，随后的输注速率为0.03-0.1mg/kg/h，随后调整以维持APTT基线值的1.5-2.5倍。根据ECMO时间的延长和持续性肾脏替代治疗的使用，可能需要剂量增加。目前发表的文献包含3例儿童和10例成人使用bivalirudin治疗的ECMO患者。我们发表了第一例儿童ECMO患者的报告，他发展成HIT并改用bivalirudin。不幸的是，我们的病人死于先天性膈疝修补术后弥漫性血栓形成。成年患者无明显副作用或大出血。一个早期病例系列报道了4例疑似HIT的患者，他们接受了CPB和比伐芦定抗凝的冠状动脉旁路移植术。使用ACT监测抗凝。CPB期间抗凝有效，总手术时间可接受。1例术后出血过多。Koster等人报告一位40岁女性，心脏手术后因心肌衰竭而需要ECMO，并发展为HIT。她用bivalirudin抗凝且未提及明显出血。陈等人报道了一名55岁的男子，因为心源性休克使用ECMO治疗且后期出现HIT，开始使用bivalirudin抗凝，且没有出现任何不良影响。
lepirudin是使用较少的DTI，也不易获得。有文献报告了三例儿童和两例成人使用的病例。治疗成功一个21个月大的心脏手术后的患有心肌功能障碍的男婴，其他两个儿科病例报告死亡，其中一个是因为心脏移植后无法控制的出血，另一个是ECMO后继发呼吸衰竭。一个成年患者没有出现并发症，7天后脱机，但治疗包括了血浆置换，这可能会影响到结果。另一个成年患者成功地切换到双心室辅助装置，无并发症出现。血浆DTI浓度被认为是有用的、准确的监测方案。有几种方法可用于血浆DTI浓度的测定。Seidel等人比较aPTT、凝血酶时间(TT)和凝血酶原时间(PT)与ECA的检测效果。他们分析了例确诊或疑似接受阿加曲班(37例)或lepirudin(80例)治疗的患者样本。阿加曲班的平均DTI水平±标准差(SD)为0.41±63.0微克/毫升，而lepirudin为0.20±63.0微克/毫升。阿加曲班和lepirudin的aPTT结果差异很大。基于ECA的DTI水平与TT(Argatroban，R=.和Lepirudin，R=.)、PT(Argatroban，R=-.)和APTT(Lepirudin，R=.)之间存在显著相关(P0.01)。因此aPTT指导下的DTI治疗监测可导致患者血浆浓度水平不准确，从而导致治疗不足或过度治疗。根据特定试验(如ECA)获得的准确血浆浓度进行监测可能更为合适。
非口服Xa抑制剂
这是一类抗凝药物，直接抑制X因子而不使用AT作为介质。有几种不同给药途径可供选择，其中包括磺达帕林(皮下)和达那帕罗(皮下/静脉)。磺达肝素钠和达那帕罗具有较长的半衰期(分别为17-21和17-28小时)，如果没有有效的拮抗剂，出血并发症可能难以控制。到目前为止，还没有使用Xa抑制剂治疗的儿童ECMO病例。Parlar等人报道了一个ECMO患者，发展为HIT，并予以磺达肝癸钠皮下注射，后未出现明显不良反应。
直接口服抗凝剂
直接口服抗凝剂(DOCAS)因其在HIT患者中的潜在应用而引起了人们的兴趣。两类抗凝剂包括DOCAS、Xa因子抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班和edoxaban)和直接凝血酶抑制剂(达比加群)(见表4)。在HIT患者中使用DOAC的数据非常缺乏，尤其是在儿科人群中，而且没有一个有FDA批准的儿科处方药。DOAC在儿科的使用很大程度上是根据成人给药指南推断出来的。临床前数据显示，利伐沙班对脐血凝血酶产生的影响剂量与成人相同，这表明，与UFH相比利伐沙班对新生儿应用既可行又简单。目前有许多临床试验正在招募儿科患者，并正在评估他们在这一特定人群中的效果和有效性。Shatzel等人总结了已发表的应用DOCAS治疗HIT患者的研究报告纳入了54名患者(平均年龄68.4岁，68%为男性)，其中94%的患者在实验室用pf4-ELISA或SRA证实HIT，48%的患者在诊断HIT时有血栓形成。最常用的DOAC为利伐沙班(59%)，其次是阿哌沙班(28%)和达比加群(13%)。总共，78%的患者在开始DOAC前接受了一种被认为适合用于HIT的非肝素抗凝剂(阿加曲班、比伐芦定或磺达肝素)。22%的患者仅接受DOAC治疗。54例报告病例中只有一例在DOAC开始后有血栓进展。有3例描述了临床相关出血，没有报告出血相关死亡率。没有报道与HIT相关的死亡率，仅有一例报告了DOAC给药后的血栓形成进展。先前的体外实验数据表明，DOAC在HIT抗体存在的情况下不会引起血小板活化或聚集，这意味着DOAC是HIT患者的有效治疗方法，事实上，支持DOAC治疗急性HIT的有效性和安全性的证据正在增加。大多数病例报告使用利伐沙班。Warkentin等人回顾DOCAS治疗HIT的患者资料。他们研究报告的46例患者中1例血栓形成，0例患者出现大出血。阿哌沙班(12例)和达比加群(11例)在少数患者中观察到类似的结果。
甲磺酸那法莫司
甲磺酸那法莫司特(NM)是一种合成的丝氨酸蛋白酶抑制剂，半衰期很短，用于急性胰腺炎、休克、血液透析和血浆置换，以减少出血并发症。NM及其代谢物会抑制肾皮质集合管中钠电导，导致尿钾排泄受损和潜在的高钾血症。其在ECMO应用的案例，主要来自韩国和日本。林等人的研究发现使用NM的ECMO患者的出血风险高于肝素。相反，Park等人、报告发现NM是一种安全的替代抗凝剂。Nagaya等人报道了NM在12例新生儿ECMO中的应用，其中12例新生儿中有8例得到了较好的出血风险控制。其平均剂量为0.48±0.22mg/kg/h。然而，目前还没有关于其应用的大规模研究报道，尤其是在儿科人群中。更重要的是，准确的剂量和滴定法原理尚未在儿科人群中建立，还需要进一步的研究。
XIIa抑制剂
由于ECMO患者抗凝的主要原因是防止血栓形成，而血栓形成是由血液循环中的相互作用产生的，因此对这一过程中关键因素的识别和抑制具有重要价值。像医疗器械或ECMO管路这样的人造表面上的血栓是由因子XIIa激活触发的。因此，当插入兔颈静脉时，用有效的针对FXIIA的玉米胰蛋白酶抑制剂覆盖导管可以使它们保持比未覆盖的导管有更长的使用期。同样，在XIIa基因敲除的兔子中，无涂层导管的阻塞时间延长了两倍以上。此外，XIIa消耗可将机械性心脏瓣膜成分诱导的凝血酶生成降低到最低水平，而不会增加出血风险。因此，虽然XIIa抑制剂只在ECMO的动物模型中被评估，但是针对XIIa的治疗是有希望的，并且在ECMO支持下抗凝比肝素更安全。
总结
HIT是肝素治疗中一种严重的抗体介导的并发症。它会带来血栓形成等重大风险，并导致严重后果，危及生命。尽管HIT是一种可识别和可治疗的并发症，但由于其相对少见，延迟诊断和严重发病的风险增加。HIT是一种强烈的促凝血障碍，在ECMO患者中，它与高血栓发病率和死亡率相关。当怀疑HIT时，早期使用替代抗凝剂干预是至关重要的，因为这一步可能改善这些患者的预后。必须指出的是，肝素/pf4抗体的存在对HIT诊断价值不高。在儿科和成人患者中，进一步的抗凝药物的临床研究是至关重要的，从而让ECMO患者得到优化治疗。
浙大杭州市一重症
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