本文原载于《中华危重病急救医学》年第10期
重症急性胰腺炎（SAP）是一种临床常见的急腹症，其病程复杂，预后凶险，病死率可达30%以上[1，2，3]。SAP的临床治疗目前仍以支持性手段[4，5]或中西医结合治疗[6]为主，尚缺乏针对其发病机制的特异性治疗措施。机体免疫调节失衡是导致胰腺炎患者转向重症甚至死亡的重要原因[7]。在SAP病理过程中，无论是过度的促炎反应亦或免疫抑制均对SAP患者的治疗不利[8，9，10]。采用免疫调节治疗措施对机体失衡的免疫应答进行调控，使促炎/抗炎反应在SAP不同病程时期和病理状况下逐渐稳定、恢复动态平衡是治疗SAP的主要方向。早期的免疫调节治疗措施存在一些问题，临床转化进展缓慢[3]。近年来，随着人们对免疫调节认识的加深，其调节手段不断更新，与之相关的现实应用问题也正在逐步解决，现就SAP免疫调节治疗的发展及近年来的新进展进行综述。
1 SAP中的免疫应答失衡
SAP的本质是炎症，其病程复杂，既伴有促炎的全身炎症反应综合征（SIRS）阶段，后期又兼以代偿性抗炎反应综合征（CARS），并且还存在SIRS与CARS交替出现的阶段[11，12]。此外，同一免疫细胞或炎性因子在SAP的不同阶段、不同病理状况下也起着促炎和（或）抗炎的作用。机体内的促炎反应与抗炎反应在整个过程中相互制衡、交替变化，最终决定着SAP的严重程度及预后。这种促炎/抗炎动态平衡一旦被打破，无论是促炎反应亦或抗炎反应占优势，都有可能造成SAP病情的恶化，导致患者死亡。如促炎反应过度应答，大量炎性因子入血，趋化炎性细胞攻击其他远端器官，造成多器官功能障碍综合征（MODS），形成SAP的第1个死亡高峰；若抗炎反应长期占优势，易引起免疫抑制，机体对后期肠道细菌移位不敏感，造成感染和二次打击，形成SAP的第2个死亡高峰[10]。
2 SAP免疫调节治疗的发展
早期的SAP免疫调控措施，主要针对机体内的促炎反应进行阻断性治疗。20世纪八九十年代，研究者在SAP患者外周血中检测到多种细胞因子及炎性介质显著升高，且发现其与SAP的严重程度呈正相关，故考虑通过拮抗这些细胞因子及炎性介质对SAP进行治疗[13]。有研究者通过给SAP模型动物腹腔注射肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-8（IL-8）等促炎因子抑制剂，或直接注射IL-10等抗炎因子对SAP进行治疗[14]。这些治疗措施在SAP动物模型实验中取得了较为满意的结果，但在临床应用时效果却不尽人意。在临床试验中，药物出现了治疗效果不佳，甚至治疗组患者病情比非治疗组更为严重的情况。后来研究证实，这类早期阻断性治疗方式存在两方面问题：其一，SAP患者体内炎性因子种类繁多，且各种炎性因子之间构成了相互作用的复杂网络，它们既相互制衡又相互补充，单一性抑制其中一种炎性因子的治疗方法会引起其他网络成员的代偿性增高，导致治疗效果不佳[3，15]；其二，SAP病程中的促炎/抗炎反应是动态变化的，且炎性因子及炎性细胞在不同情况下也会发生转变。当运用免疫调节手段对SAP进行治疗时，应分时段、分情况进行处理，而不可单一性、持续性地进行抗炎治疗。如IL-6长期以来被认为参与了急性胰腺炎的重症化及肺损伤的发生[16]。而Zhang等[17]发现IL-6的作用具有双重性。在SAP早期，IL-6可通过其经典通路发挥抗炎作用；而当体内IL-6水平过度增高时，它又会通过转导通路起促炎作用，并可将局部胰腺组织的损伤扩大至肺部。免疫抑制蛋白（IAP）在胰腺炎患者中的表达高于健康者，但在重症患者中，其表达随病情加重逐渐降低[18]。Bedrosian等[19]研究显示，树突细胞（DC）在SAP过程中可增加胰腺细胞的活性，并通过帮助其抵抗细胞应激反应而在SAP中起抗炎作用。当抑制髓样分化因子88（MyD88）表达时，DC细胞则可通过促进胰腺组织中抗原限制性辅助性T细胞2（Th2）的成熟，在SAP中起促进炎症发展的作用[20]。目前，一些新出现的SAP免疫调节治疗措施正在将治疗方式由免疫阻断（immuneblockade）向免疫调节（immunemodulation）转变，针对的对象也从单一的细胞因子扩大至多种免疫细胞及相关蛋白等。
3 新的免疫调节治疗方式
3.1 针对免疫细胞进行调节：
针对免疫细胞的成熟、凋亡、分化等进行调控，是近几年来SAP治疗领域最热门的方向之一。多项研究表明，在健康者、胰腺炎患者及并发感染患者的外周血中，免疫细胞总数及构成均有所不同[21，22]。免疫细胞，特别是先天免疫相关的炎性细胞（包括中性粒细胞、巨噬细胞等），在SAP病理发展过程中发挥着重要的作用，它们介导并放大了级联样的促炎反应，决定着SAP的严重程度[15，23]。大量研究显示，在SAP病程的不同时期，通过促进或抑制中性粒细胞及CD4+T细胞的凋亡，可减轻早期SAP炎性应答，缓解SAP严重程度[24，25，26，27]。炎性免疫细胞凋亡异常（增加或减少）或时相改变（延迟或提前），引起功能及数量上的改变，可能是SIRS或MODS过程中过度炎症反应及免疫抑制调节的重要机制。Merza等[28]发现，在炎性因子或病原体刺激下，中性粒细胞细胞内染色质DNA及抗菌颗粒蛋白等可释放到体外形成网状结构，即中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）。中性粒细胞产生的NETs可加重牛磺胆酸钠和精氨酸介导的SAP动物胰腺组织的炎症及器官损伤，且在SAP患者的血液中亦可检测到NETs水平显著升高。Merza等[28]给SAP模型动物注入Ⅰ型DNA酶，以特异性降解NETs。结果显示，治疗后的小鼠胰腺组织及肺组织中中性粒细胞浸润和组织损伤程度明显减轻，血清淀粉酶及炎性因子水平等指标显著下降，SAP病情也得到有效缓解。Saeki等[29]研究显示，通过注入包裹有氯磷酸盐的脂质体，可使雨蛙素介导的SAP小鼠体内的巨噬细胞及DC细胞衰竭，从而达到减轻病情的目的。通过调控免疫细胞可同时影响其下游多种炎性因子的表达水平，减少复杂的细胞因子网络间的代偿作用，达到比单一性调节细胞因子更为有效的治疗目的[15，23，30，31]。
3.2 应用间充质干细胞（MSCs）进行免疫调节治疗：
近年来，MSCs被证明具有免疫调节功能。MSCs可抑制T细胞的增殖，影响DC细胞的成熟，抑制B细胞的增殖及最终分化，对自然杀伤细胞、巨噬细胞等在内的其他免疫细胞也有调节作用[32]。Kawakubo等[33]研究显示，胎膜来源的MSCs可以减轻牛磺胆酸钠介导的SAP大鼠巨噬细胞炎性应答和腺泡细胞损伤。Jung等[34]利用骨髓来源的MSCs治疗SAP大鼠，结果显示其可显著减少胰腺组织坏死及炎性细胞浸润，降低炎性介质和细胞因子的表达水平。另有研究显示，MSCs移植还可减轻SAP相关的多器官损伤[35，36，37]。此外有学者还提出，利用MSCs的旁分泌因子治疗SAP，可避免MSCs进入人体后其分化及行为不受控制，细胞难以穿过微血管屏障等现实问题，旁分泌因子的应用比直接静脉注射MSCs细胞更具安全和实用价值[38，39]。
3.3 联合应用多种调节手段：
SAP的病理过程涉及多种免疫细胞及炎性因子的参与，它们之间既相互联系又相互抗衡，在SAP整个病理过程中发挥着各自不同的作用。如果仅采取单一的治疗手段对其中一种成员进行干预，往往不会获得满意的治疗效果[30]。Yubero等[40]研究显示，单独使用地塞米松或N-乙酰半胱氨酸对牛磺胆酸钠介导的SAP大鼠进行治疗时，胰腺本身的损伤及外周血中炎性介质水平可以得到降低，但却不能降低血中IL-6水平，肺组织中炎性细胞浸润程度和损伤程度也未能有效改善。Haraldsen等[41]联合使用N-乙酰半胱氨酸和血小板内皮细胞黏附分子-1（PECAM-1）单克隆抗体，或PECAM-1和来昔帕泛共同治疗牛磺胆酸钠介导的SAP大鼠，结果显示，联合用药对缓解SAP严重程度及相关器官损伤有效，且效果优于单独使用。除联合使用多种抗炎药物外，我们还应考虑到SAP是一个SIRS与CARS交替出现的过程，因此，在SAP中既应使用抗炎药物，也需在后期联合使用免疫增强药物。
4 问题与展望
机体内炎性应答调节失衡是导致胰腺炎患者迈向重症甚至死亡的重要原因，免疫调节措施是改善SAP患者预后的重要手段。目前新的免疫调节治疗措施更加广西省治疗白癜风最好的医院哪里治疗白癜风效果好
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