甲强龙治疗脊髓损伤的争议：都是RCT惹的祸
RCT（Randomizedcontrolledtrial，随机对照试验)作为循证医学中的I级证据，代表着证据力强、设计严谨、偏差少，在医学研究中极受推崇。举例几个例子：多数临床指南和共识的制定是根据RCT文章；国际4大医学牛刊（NEJM、JAMA、Lancet、BMJ）的两大法宝是：RCT和热点疾病；年代中国人发表两篇4大医学牛刊RCT，几乎可以被评为院士；一些胆大妄为的小年轻怂专业大牛的大招之一，就是欺负年长医生只谈经验而不懂RCT。可以说，RCT是解决医学争论的最大绝招，此招一出，众人哑口无声。但有一个例外，就是甲基强的松龙（Methylprednisolone,MP）治疗急性脊髓损伤（Acutespinalcordinjury,ASCI）的RCT，引起了全球范围的巨大争议，时间上从年至今，PubMed上大约可检索到余文章，关键是至今没有定论。这其中的原因，我猜是人们在RCT的威严和脊髓损伤治疗的无奈之间的摇摆。
尽管人们尝试了脱水药、神经节苷脂、东莨菪碱、神经营养药等药物治疗脊髓损伤，但临床效果并不如意，甚至可以说无效。而甲强龙作为唯一被FDA批准的治疗脊髓损伤，是源于年、年美国二次全国急性脊髓损伤研究（Nationalacutespinalcordinjurystudy,NASCIS）的RCT试验。根据甲强龙具有提高神经元中酶的活性抑制脂质水解作用；稳定细胞膜抑制钙离子介导的神经元丝的水解；减缓细胞衰亡促进神经原兴奋和突触的传递脊髓微血管渗透性的保护；特别是大剂量的甲强龙都具有抗氧化、抑制脂质过氧化的作用（年代是生物医学研究的热点），NASCIS完成了著名的3个RCT试验。
NASCISⅠ（JAMA，JNeurosurg）：甲强龙的治疗剂量。关键点：例SCI患者随机分为两组；低剂量组给予mgMP治疗，后每6h25mg维持治疗10d；高剂量组给予0mgMP冲击，后每6hmg维持治疗10d。
NASCISⅡ（NEJM）：伤后8小时MP治疗方案。关键点：急性脊髓损伤后12h内的患者，共例，随机分为三组，MP组（n=）先于15min内给予30mg/kgMP冲击治疗，间隔45min后予以每小时5.4mg/kg维持23h；纳洛酮组（n=）给予纳洛酮54mg/kg冲击治疗，后予以每小时4mg/kg维持23h；另一组（n=）给予安慰剂对照。结论：伤后8小时内应用甲强龙24小时对神经功能的提高有显著意义。
NASCISⅢ（JAMA）：伤后3-8小时MP治疗方案。关键点：名脊髓损伤后8h内的患者，所有患者均先给予20～40kg/mgMP冲击治疗，然后患者随机分为三组，24h组（n=）给予每小时5.4mg/kgMP维持23h；48h组（n=）给予每小时54mg/kgMP维持47h；替拉扎特组（n=）每6h给予替拉扎特（一种强效脂质过氧化抑制剂）25mg/kg治疗，直至48h。
根据NASCISII和III的研究，研究组的最终建议是：在处理ASCI时，若患者在损伤后3h内，则在15min内给予MP30mg/kg冲击治疗，间隔45min后予以每小时5.4mg/kg维持23h；若患者在损伤后3～8h内，则在15min内给予MP30mg/kg冲击治疗，间隔45min后予以每小时5.4mg/kg维持48h。
因为是RCT，该治疗方案被FDA批准，并迅速在北美乃至全球流行。紧接着，医生对这个方案有了争议。首先，太大剂量的甲强龙副作用的争论。例如，按照治疗方案，60公斤的病人，3小时以内伤者的量是9.g；3-8小时伤者的量是17.g。在临床上常规甲强龙使用量为数十到数百毫克的情况下，突然使用数克到10余克，没有哪个医生心里没有打鼓吧？果然，可见大量关于激素副作用方面的文章，如，伤口愈合不良、增加感染机会、胃肠道出血、血管坏死的临床短期及长期报道、危险因素分析、荟萃分析，其结果也各相同。其次，关于NASCISⅡ和Ⅲ试验的RCT质疑，包括时间截点、统计方法、基线数据不等、缺乏左侧肢体和全身运动功能评分、手术方案（手术时间及方式）对神经功能的影响等等。最后，有好事者重复NASCISⅡ和Ⅲ试验，并不能得出相同结果。
既然是FDA批准，又有较多的争议，各个国家、各个医生使用情况各不相同。在加拿大，甲强龙用于大多数患者的治疗。一项占总数2/3的60位治疗脊髓损伤的外科医生参加的调查表明，约有25%的受访者表示未在治疗中使用类固醇类药物，而在治疗中使用类固醇的医生多出于受到同行压力或担心遭到诉讼。在欧洲，大多数医生对急性脊髓损伤患者使用甲强龙。年对欧洲颈椎研究协会会议代表开展一项问卷调查，75％的代表表示曾使用或推荐甲强龙用于急性脊髓损伤治疗，很多代表还表达了对甲强龙疗效是否经过临床验证的疑问。大多数受访者认为阻止使用该药在医学法理学的角度上属于过失行为。在英国只有较少比例的患者接受甲强龙治疗或使用正确的给药方案。在亚洲使用甲强龙治疗的情况不尽相同，依患者是否能支付治疗费用和入院时机而定。在印度的一些学术性医疗中心，似乎对所有患者均使用甲强龙。中国急性脊髓损伤患者甲强龙的使用率约为20～50％。对于我自己的病例，多是转院病人，入院距受伤多超过了8小时。对于8小时以内的病人，我多采用24小时高剂量MP方案，不采用48小时方案。
我猜，出于对RCT尊重、FDA批准、众多的争议、脊髓损伤预后的悲观，各个行业协会的指南采用了中庸之道：MP治疗脊髓损伤，可作为一种选择性的治疗方案，而不是一种标准治疗方案。例如：年的《神经外科指南》和年的《脊髓学会临床指南》均将MP冲击治疗急性脊髓损伤作为可选择治疗方案，而并非标准治疗方案。年，第七版美国外科医师学院ATLS指南认为在处理急性脊髓损伤8h内的患者，MP可作为目前北美一种可接受的治疗的方案，而第八版中却指出急性脊髓损伤后常规应用MP治疗的证据不足。美国脊髓医学协会在年临床实践指南中指出急性脊髓损伤后应用MP治疗的证据尚不充分。年，“加拿大急救医师协会”和“美国急救医学学会”将MP治疗ASCI定义为一种选择性的治疗方案，而不是一种标准治疗方案。年，AOSPINE建议8小时以内脊髓损伤使用24小时高剂量MP作为一种治疗选择，不建议给予48小时持续高剂量MP。当这些指南建议将MP疗法定义为一种选择性的方案后（年后），MP治疗ASCI逐渐不被人们接受，其使用率呈下降趋势。
尽管MP治疗脊髓损伤的RCT在脊柱外科引起了很大争议，但人们对RCT本身的膜拜还会继续下去，毕竟这是循证医学的最高证据。
.04.16(No.)
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